Polikistik over Sendromu’nda İsotretinoin (A vitamini) Tedavisi

Sivilce (Akne vulgaris) deride yağ bezleri ve kıl köklerinin birlikte bulunduğu yapının (pilosebaceous unit)  iltihabıdır(6,7,8,9,10,20). Ergenlik çağında (adolesan dönem) genç kızlarda erkeklik hormonlarının üretiminin artmasına bağlı olarak 12 yaş civarında görülmeye başlar ve giderek şiddetlenerek 15-17 yaşlarında zirveye ulaşır(1,3). Daha sonra gerilemeye başlar ve çoğunlukla  20-25 yaşlarından sonra artık bir sorun olmaktan çıkar. Fakat,  kadınların bir kısmında 25 yaşından sonra da akne şikayeti 40 lı yaşlara kadar görülebilmekte hatta daha küçük bir kısmında menopoz sonrasında da devam etmektedir(2,4,5,14,15). Kadınlarda 20 li yaşlardan sonra görülen sivilcelerin büyük çoğunluğu ergenlik döneminde başlayan sivilcelerin devamı şeklindedir (Persistent acne). 20 li yaşlardan sonra görülen sivilcelerin bir kısmı ise ergenlik dönemi sivilcelerinin devamı olmayıp ilk defa ortaya çıkmaktadır (Late-onset acne) (2,16,17,18,19,21,22,23).

Sivilce görülen kadınların büyük bir kısmında erkeklik hormonları (testosteron, dihidrotestosteron) ve erkeklik hormonlarına dönüşen hammaddeler (DHEAS, androstenedione) kan dolaşımında fazla miktarlarda (hiperandrogenemia) bulunmaktadır  (5,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,37). 8-9 yaşlarından önce başlayan veya 20 li yaşlardan sonra ergenlik dönemi sivilcelerinin devamı olan ya da ilk defa 20 li yaşlardan sonra ortaya çıkan, ağız çevresi, çene, alın, ense, sırt ve göğüs üstü bölgelerinde, iltihaplı, tedaviye dirençli, adet kanaması öncesi dönemde şiddetlenen, tüylenme artışı, adet düzensizliği ve saç dökülmesinin de eşlik ettiği sivilceler çoğunlukla polikistik over sendromu olan kadınlarda görülmektedir(4,34,35,36,38).

Ciltte bulunan yağ bezi hücrelerinde (sebocytes) yağlı bir madde (sebum) üretilmektedir(6). Erkeklik hormonları (testosteron, dihidrotestosteron) yağlı maddeyi üreten hücrelerin (sebocytes) sayısını ve yağlı madde (sebum) üretimini arttırmaktadır (Seborrhea)(6,7,8,39,40). Cilt üzerinde yerleşmiş olan (Colonization) bazı bakteriler (Propionibacterium acnes) erkeklik hormonlarının miktarını arttırdığı bu yağlı madde (sebum) ile beslenerek çoğalmaktadır(7,8). Çoğalan bakterilerin ürettiği bazı maddelerin (free fatty acids) yağ bezlerinde ve kıl köklerinde oluşturduğu iltihabi reaksiyon sivilceye (akne) neden olmaktadır(9,10).

LH ( Luteinizing Hormone), ACTH (Adrenocorticotropic Hormone ), DHT (Dhydrotestosterone), ADT-G (Androsterone Glucuronide), 3α-DIOL-G (3α-Androstanedione Glucuronide)

Erkeklik hormonlarının (testosteron, dihidrotestosteron) büyük bir kısmı böbrek üstü bezinde (Adrenal Gland) üretilen DHEA ve Androstenedione hormonlarını hammadde olarak kullanarak kıl kökleri ve yağ bezlerinin bulunduğu deri gibi aynı zamanda erkeklik hormonlarının (testosteron, dihidrotestosteron) hedefi olan organlarda üretilirken ancak küçük bir kısmı yumurtalık ve böbrek üstü bezinde üretilmektedir (Intracrinology)41,42,43,44). Kan dolaşımında bulunan testosteron miktarı sadece yumurtalık ve böbrek üstü bezinden direk olarak salınan miktarı göstermektedir. Kadınlarda testosteron hormonunun büyük kısmının üretildiği deri, yağ dokusu, meme gibi organlardan ancak küçük bir miktar (%10) testosteron kan dolaşımına girmektedir(45). Kan dolaşımına girmeyen testosteron hormonunun büyük çoğunluğu ise 5- α reduktaz (reductase) enzimi tarafından testosteron hormonundan 10 kat daha güçlü bir etkiye sahip olan dihidrotestosteron (dhydrotestosterone) hormonuna dönüşmektedir (41,46,47,48,49). Dihidrotestosteron hormonunun etkili olabilmesi için ilk olarak erkeklik hormonu alıcısına (androgen receptor) tutunması gerekmektedir(39,40,52). Erkeklik hormonu alıcıları deride en çok yağ bezlerinde (sebaceous glands), kıl köklerinde (dermal papilla) ve ter bezlerinde bulunmaktadır(63,64,65). Polikistik over sendromu olan kadınların bir kısmında erkeklik hormonu alıcısı (androgen receptor) üretimini sağlayan genin (Androgen receptor gene) belirli bölgelerinde (polymorphism of glutamine repeats in exon 1) genetik farklılıklar (variant) vardır(61,62). Bu genetik değişiklikler erkeklik hormonu alıcılarının etkinliğini (transcritional activity) arttırarak sivilce oluşumuna neden olmaktadır(61,62).

5- α reduktaz (reductase) enziminin 2 formu (isozyme) vardır(50,51). 5- α reduktaz (reductase) tip 1 en çok deri hücresinde (epidermis), kıl köklerinde, yağ (sebaceous) bezlerinde ve ter bezlerinde bulunmaktadır(48,50,51). Yağ bezlerinin sayısını ve yağlı madde (sebum) üretimini arttırarak (proliferasyon) sivilce oluşumuna neden olan dihidrotestosteron hormonunu üreten 5- α reduktaz (reductase) enzimi sivilce çıkma eğilimi olan yüz gibi bölgelerde sivilce çıkma eğilimi olmayan bölgelere göre çok daha etkin (aktif)  çalışmaktadır(52). Bu nedenle sivilce çıkma eğilimi olan bölgelerde dihidrotestosteron daha fazla miktarda üretilmektedir(52). 5- α reduktaz (reductase) enziminin etkinliğinde (activity) büyük oranda anneden kızına genetik geçiş bulunmaktadır(53). Polikistik over sendromu olan kadınların bir kısmında  5- α reduktaz (reductase) tip 1 enziminin üretimini sağlayan SRD5A1 geninin belirli bölgelerinde genetik farklılıklar (variant) vardır. Bu genetik değişiklikler 5- α reduktaz (reductase) tip 1 enziminin etkinliğini (activity) arttırarak sivilce oluşumuna etki etmektedir(58,59,60).

Dihidrotestosteron hormonunun da testosteron hormonu gibi büyük çoğunluğu (%90) kan dolaşımına girmemektedir. Kan dolaşımına girmeyen dihidrotestosteron hormonu üretildiği deri hücresinde bulunan yağ bezleri ve kıl köklerinde sivilce oluşumuna neden olmaktadır (47,54). Deride (cilt) üretilen dihidrotestosteron (DHT) hormonunun büyük çoğunluğu deri hücresini korumak amacıyla UGT- enzimi ile herhangi bir hormon etkisi olmayan ürünler (metabolit) olan 3 α- androstanediol glucuronide (3α diol G) ve androsterone Glucuronide (ADT-G) dönüşerek deri hücresinden kan dolaşımına girmektedir(54,55,56,57). Kan dolaşımına katılan 3 α- androstanediol glucuronide (3α diol G) ve androsterone Glucuronide (ADT-G) idrar yolu ile vücuttan atılmaktadır(54, 55,56,57).

Erkeklik hormonları (androgens) testosteron ve DHT (dihidrotestosteron) (dihydrotestosterone), erkeklik hormonlarının hammaddesi DHEA (dehidroepiandrosteron)(dehydrotestosterone) ve erkeklik hormonlarının yıkım ürünlerinin ADT-G (androsterone glucuronide) ve 3 α-diol-G ( 3 α-androstanediol glucuronide) kan dolaşımında ve hücre içinde (deri kıl kökleri ve yağ bezleri) bulunan miktarlarının dağılımı. Testosteron ve Dihidrotestosteron hormonlarını gösteren mavi ve sarı dikdörtgenlerin yükseklikleri bu maddelerin miktarları ile orantılıdır.

Sivilce şikayeti olmasına rağmen polikistik over sendromu olan kadınların bir kısmında kan dolaşımında erkeklik hormonları (testosteron ve dihidrotestosteron) normal seviyelerde bulunmaktadır. Aynı zamanda kan dolaşımında bulunan erkeklik hormonlarının miktarları sivilcenin şiddetiyle paralel olarak da değişmemektedir. Bunun bir nedeni erkeklik hormonlarının büyük bir kısmının kan dolaşımına girmeden ciltte yağ bezi hücrelerinde üretilmesidir. Diğer bir nedeni de bu kadınlarda dihidrotestosteron hormonunu üreten 5- α reduktaz (reductase) enziminin etkinliğinin (activity) artmış olmasıdır. Polikistik over sendromu’nda erkeklik hormonlarının miktarındaki artışı ve sivilce şikayetini değerlendirirken yukarıda anlattığım buz dağının görünmeyen kısmını da unutmamalıyız. 

Tedavi;

A vitamini (Retinoik asit) benzeri maddeler içeren ilaçlar polikistik over sendromu olan kadınlarda altta yatan sorunu tedavi etmemektedir(69,70,71,72,73). Depresyon ve intihar girişimi gibi hayati tehlikesi olan yan etkilere sahip olmasına rağmen polikistik over sendromu’nda sivilce tedavisi amacıyla halen yaygın olarak kullanılmaktadır(74). Polikistik over sendromu olan kadınlarda A vitamini benzeri ilaçlarla yapılan tedavi sivilce şikayetinde geçici bir iyileşme sağlamakla birlikte, bu kişilerde sivilce şikayeti çoğunlukla bir süre sonra tekrarlamaktadır(69,70,71,72,73). Bu durum hamilelik döneminde ve hatta hamile kalmadan belirli bir süre önce kullanıldığında bebekte ciddi sorunlara (teratojen) yol açabilen ve uzun yıllar kullanan kadınlarda erken menopoz‘ a neden olabilen bu ilaçların genellikle tekrar tekrar, düzensiz bir şekilde kullanılmasına neden olmaktadır(66,67,68).

A vitamini (Retinoik asit) benzeri ilaçların polikistik over sendromu olan kadınlarda sivilce tedavisinin kalıcı olması için altta yatan hormonal sorunun tedavisi yapılmadan önce kullanılması doğru değildir.

Uzun etkili ve kalıcı bir tedavi etkinliğinin olmamasına ve bacak damarlarının pıhtı ile tıkanması (derin ven trombozu) ve ordan kopan pıhtı parçasının da akciğer damarlarını tıkaması (pulmoner emboli) ve meme kanseri  ihtimalini arttırması gibi bir kısmı hayati tehlikeye sahip olan bir çok yan etkiye sahip olmasına rağmen doğum kontrol hapları sivilce tedavisinde halen yaygın olarak kullanılmaktadır(75,76,77,78,79,80,81,82).

Polikistik over sendromu’nda sivilce tedavisinde doğum kontrol hapı kullanılması doğru değildir.

Tedavi Yöntemleri;

Polikistik over sendromu’nda sivilce tedavisinde en güçlü erkeklik hormonu olan dihidrotestosteron hormonuna dönüşen erkeklik hormonlarının (testosteron, androstenedione, DHEAS) etkinliğinin ve miktarının azaltılması, dihidrotestosteron hormonuna dönüşümün azaltılması ve Sex Hormon Binding Globulin miktarının arttırılması sonucunda kan dolaşımında serbest bulunan erkeklik hormonlarının etkin formlarının (serbest testosteron) miktarının azaltılması tedavinin temel amacıdır.

1-İnsülin direnci olan kadınlarda insülin duyarlılığının ilaç tedavisi ile arttırılmasına bağlı olarak kan dolaşımında bulunan insülin miktarının azalması yumurtalıkta fazla miktarda üretilen erkeklik hormonlarını (androstenedione, testosteron) azaltmaktadır(83,84). İnsülin direncinin azalması aynı zamanda karaciğerde üretilen SHBG miktarını arttırmakta ve erkeklik hormonlarının serbest dolaşan etkin formlarının (serbest testosteron ) miktarının azalmasına neden olmaktadır(83,84).

2-Kan dolaşımında bulunan erkeklik hormonlarının bir kısmı ciltte yağ bezlerinde alıcılara (androgen receptor) tutunarak sivilce oluşumuna neden olmaktadır. Erkeklik hormonlarının yağ bezlerindeki  alıcılara tutunmasının engellenmesi (androgen receptor antagonist) diğer bir tedavi seçeneğidir(85,86,87,88).

3-Alıcılara(receptor) tutunarak deri hücresine giren testosteron ile deri hücresinde üretilen testosteron hormonunun büyük çoğunluğu 5- α reduktaz (reductase) enzimi tarafından yağ bezlerinde sivilce oluşumuna neden olan dihidrotestosteron (dhydrotestosterone) hormonuna dönüşmektedir(46,47,48,52). 5- α reduktaz (reductase) enziminin bu etkisinin engellenmesi ( 5- α  reductase inhibitor) de bir tedavi seçeneğidir(46,47,48,52,89).

4-Polikistik over ameliyatı miktarı ve etkinliği artmış olan erkeklik hormonlarının (testosteron, dihidrotestosteron) etkinliğinin ve miktarının azaltılması ve insülin duyarlılığının artması sonucunda SHBG miktarını arttırarak etki gösteren bir tedavi seçeneğidir(90,91,92).

5-Düzenli olarak yapılan spor (yürüyüş ve yüzme gibi) kilodan bağımsız olarak yani kişi fazla kilolu olsa dahi vücutta bulunan yağ dokusunun yerini kas dokusunun almasını sağlar. Yağ dokusunun azalması hem erkeklik hormonlarının üretimini azaltarak, hem de SHBG miktarını arttırarak etki gösteren yardımcı bir tedavi seçeneğidir.

6-Fazla miktarda tüketilen karbonhidratlar proteinlerden farklı olarak yumurtalık ve böbrek üstü bezi gibi erkeklik hormonlarının üretildiği bölgelerden biri olan yağ dokusu olarak depolanmaktadır. Bu nedenlerle karbonhidrat miktarı düşük, buna karşılık protein miktarı fazla olan besinleri tüketilmesi hem erkeklik hormonlarının üretimini düşürerek, hem de SHBG miktarını arttırarak etki gösteren yardımcı bir tedavi seçeneğidir.

Yukarıda anlattığım tedavi seçeneklerinden hangisinin uygulanacağı kişiden kişiye göre değişmektedir. Çoğunlukla birden fazla tedavi seçeneği birlikte uygulanmaktadır.

Kaynaklar

1-Epidemiology of acne vulgaris. Bhate K, Williams HC. Br J Dermatol. 2013 Mar;168(3):474-85.

2-Postadolescent acne in females. Holzmann R, Shakery K.Skin Pharmacol Physiol. 2014;27 Suppl 1:3-8.

3-The prevalence of acne in Mainland China: a systematic review and meta-analysis. Li D, Chen Q, Liu Y, Liu T, Tang W, Li S. BMJ Open. 2017 Apr 20;7(4):e015354.

4-Polycystic ovary syndrome: a review for dermatologists: Part I. Diagnosis and manifestations. Housman E , Reynolds RV. J Am Acad Dermatol. 2014 Nov;71(5):847.e1-847.e10; quiz 857-8.

5-Evidence-based approach to cutaneous hyperandrogenism in women. Schmidt TH, Shinkai K. J Am Acad Dermatol. 2015  Oct;73(4):672-90

6-Pathophysiology of acne. Degitz K,  Placzek M, Borelli C, Plewig G. J Dtsch Dermatol Ges. 2007 Apr;5(4):316-23.

7-Regulation of human sebaceous glands. Thiboutot D. J Invest Dermatol. 2004  Jul;123(1):1-12.

8-The sebocyte culture: a model to study the pathophysiology of the sebaceous gland in sebostasis, seborrhoea and acne. Zouboulis CC, Schagen S, Alestas T. Arch Dermatol Res. 2008 Sep;300(8):397-413.

9-Generation of free fatty acids from phospholipids regulates stratum corneum acidification and integrity. Fluhr JW, Kao J, Jain M, Ahn SK, Feingold KR, Elias PM. J Invest Dermatol. 2001  Jul;117(1):44-51.

10-Stratum corneum defensive functions: an integrated view. Elias PM. J Invest Dermatol.2005 Aug;125(2):183-200.

11-Cutaneous hyperandrogenism: role of antiandrogen therapy in acne, hirsutism, and androgenetic alopecia. Krausz A, Friedman AJ. J Drugs Dermatol. 2013 Nov;12(11):1297-300.

12-The role of androgen and androgen receptor in skin-related disorders. Lai JJ, Chang P, Lai KP, Chen L, Chang C. Arch Dermatol Res. 2012 Sep;304(7):499-510.

13-Role of hormones in pilosebaceous unit development. Deplewski D, Rosenfield RL.Endocr Rev. 2000 Aug;21(4):363-92.

14-A global perspective on the epidemiology of acne. Tan JK  , Bhate K. Br J Dermatol. 2015 Jul;172 Suppl 1:3-12.

15-Treatment of adult female acne: a new challenge. Dreno B. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jun;29 Suppl 5:14-9.

16-The prevalence of acne in adults 20 years and older. Collier CN, Harper JC, Cafardi JA, Cantrell WC, Wang W, Foster KW, Elewski BE. J Am Acad Dermatol. 2008  Jan;58(1):56-9.

17-Persistent acne in women : implications for the patient and for therapy. Williams C, Layton AM. Am J Clin Dermatol. 2006;7(5):281-90.

18-Post-adolescent acne: a review of clinical features. Goulden V, Clark SM, Cunliffe WJ. Br J Dermatol. 1997 Jan;136(1):66-70.

19-The familial risk of adult acne: a comparison between first-degree relatives of affected and unaffected individuals. Goulden V, McGeown CH, Cunliffe WJ. Br J Dermatol.1999 Aug;141(2):297-300.

20-Pathogenesis of acne. Toyoda M, Morohashi M. Med Electron Microsc. 2001 Mar;34(1):29-40.

21-Prevalence of facial acne vulgaris in late adolescence and in adults. Cunliffe WJ, Gould DJ. Br Med J. 1979 Apr 28;1(6171):1109-10.

22-An epidemiological study of acne in female adults: results of a survey conducted in France. Poli F, Dreno B, Verschoore M. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001 Nov;15(6):541-5.

23-Persistent acne in adult women. Shaw JC, White LE. Arch Dermatol. 2001 Sep;137(9):1252-3.

24-Correlation between endocrinological parameters and acne severity in adult women. Borgia F, Cannavò S, Guarneri F, Cannavò SP, Vaccaro M, Guarneri B. Acta Derm Venereol. 2004;84(3):201-4.

25-Hormonal profiles and prevalence of polycystic ovary syndrome in women with acne. Timpatanapong P, Rojanasakul A. J Dermatol. 1997 Apr;24(4):223-9.

26-The relationship of mild hirsutism or acne in women to androgens. Reingold SB, Rosenfield RL Arch Dermatol. 1987 Feb;123(2):209-12.

27-Testosterone, dehydroepiandrosterone, and dehydroepiandrosterone sulfate in hyperandrogenic women. Steinberger E, Smith KD, Rodriguez-Rigau LJ. J Clin Endocrinol Metab. 1984 Sep;59(3):471-7.

28-Assessment of androgens in women with adult-onset acne. Seirafi H, Farnaghi F, Vasheghani-Farahani A, Alirezaie NS, Esfahanian F, Firooz A, Ghodsi SZ. Int J Dermatol. 2007 Nov;46(11):1188-91.

29-Predictors of severity of acne vulgaris in young adolescent girls: results of a five-year longitudinal study. Lucky AW , Biro FM, Simbartl LA, Morrison JA, Sorg NW. J Pediatr. 1997 Jan;130(1):30-9.

30-Hyperandrogenemia in patients presenting with acne. Slayden SM, Moran C, Sams WM Jr, Boots LR, Azziz R. Fertil Steril. 2001 May;75(5):889-92.

31-Reduced sex hormone binding globulin and derived free testosterone levels in women with severe acne. Lawrence DM, Katz M, Robinson TW, Newman MC, McGarrigle HH, Shaw M, Lachelin GC. Clin Endocrinol (Oxf). 1981 Jul;15(1):87-91.

32-Androgen excess in women with acne. Scholl GM, Wu CH, Leyden J. Obstet Gynecol. 1984 Nov;64(5):683-8.

33-Serum androsterone conjugates differentiate between acne and hirsutism in hyperandrogenic women. Carmina E, Stanczyk FZ, Matteri RK, Lobo RA. Fertil Steril. 1991 May;55(5):872-6.

34-Cutaneous Findings and Systemic Associations in Women With Polycystic Ovary Syndrome. Schmidt TH, Khanijow K, Cedars MI, Huddleston H, Pasch L, Wang ET, Lee J, Zane LT, Shinkai K. JAMA Dermatol. 2016 Apr;152(4):391-8.

35-Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J, Stephens KC, Taylor K, Boots LR. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Feb;89(2):453-62.

36-Clinical characteristics, metabolic features, and phenotype of Chinese women with polycystic ovary syndrome: a large-scale case-control study. Zhang HY, Guo CX, Zhu FF, Qu PP, Lin WJ, Xiong J. Arch Gynecol Obstet. 2013 Mar;287(3):525-31.

37-Androgen excess in cystic acne. Marynick SP, Chakmakjian ZH, McCaffree DL, Herndon JH Jr. N Engl J Med. 1983  Apr 28;308(17):981-6.

38-Androgen excess in women with acne alone compared with women with acne and/or hirsutism. Vexiau P , Husson C, Chivot M, Brerault JL, Fiet J, Julien R, Villette JM, Hardy N, Cathelineau G. J Invest Dermatol. 1990 Mar;94(3):279-83.

39-Control of human sebocyte proliferation in vitro by testosterone and 5-alpha-dihydrotestosterone is dependent on the localization of the sebaceous glands. Akamatsu H, Zouboulis CC, Orfanos CE. J Invest Dermatol. 1992 Oct;99(4):509-11.

40-Spironolactone directly inhibits proliferation of cultured human facial sebocytes and acts antagonistically to testosterone and 5 alpha-dihydrotestosterone in vitro. Akamatsu H, Zouboulis CC, Orfanos CE. J Invest Dermatol. 1993 May;100(5):660-2.

41-Intracrinology. Labrie F. Mol Cell Endocrinol. 1991 Jul;78(3):C113-8.

42-Endocrine and intracrine sources of androgens in women: inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone. Labrie F, Luu-The V, Labrie C, Bélanger A, Simard J, Lin SX, Pelletier G. Endocr Rev. 2003 Apr;24(2):152-82.

43-Immunohistochemical distribution of aromatase and 3B-hydroxysteroid dehydrogenase in human hair follicle and sebaceous gland. Sawaya ME, Penneys NS. J Cutan Pathol. 1992 Aug;19(4):309-14.

44-Oxidative activity of the type 2 isozyme of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase (17beta-HSD) predominates in human sebaceous glands. Thiboutot D, Martin P, Volikos L, Gilliland K. J Invest Dermatol. 1998  Sep;111(3):390-5.

45-DHEA and its transformation into androgens and estrogens in peripheral target tissues: intracrinology. Labrie F, Luu-The V, Labrie C, Simard J. Front Neuroendocrinol. 2001 Jul;22(3):185-212.

46-Sexual hormones in human skin. Zouboulis CC, Chen WC, Thornton MJ, Qin K, Rosenfield R. Horm Metab Res. 2007 Feb;39(2):85-95.

47-Dihydrotestosterone is a peripheral paracrine hormone. Horton R. J Androl. 1992 Jan-Feb;13(1):23-7.

48-Tissue distribution and ontogeny of steroid 5 alpha-reductase isozyme expression. Thigpen AE, Silver RI, Guileyardo JM, Casey ML, McConnell JD, Russell DW. J Clin Invest. 1993 Aug;92(2):903-10.

49-Relative binding affinity of anabolic-androgenic steroids: comparison of the binding to the androgen receptors in skeletal muscle and in prostate, as well as to sex hormone-binding globulin. Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA. Endocrinology. 1984 Jun;114(6):2100-6.

50-Characterization, expression, and immunohistochemical localization of 5 alpha-reductase in human skin. Luu-The V, Sugimoto Y, Puy L, Labrie Y, Lopez Solache I, Singh M, Labrie F. J Invest Dermatol. 1994 Feb;102(2):221-6.

51-Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes. Russel DW, Wilson JD. Annu Rev Biochem. 1994;63:25-61.

52-Activity of the type 1 5 alpha-reductase exhibits regional differences in isolated sebaceous glands and whole skin. Thiboutot D, Harris G, Iles V, Cimis G, Gilliland K, Hagari S. J Invest Dermatol. 1995 Aug;105(2):209-14.

53-Quantitating genetic and nongenetic factors that determine plasma sex steroid variation in normal male twins. Meikle AW, Bishop DT, Stringham JD, West DW. Metabolism. 1986 Dec;35(12):1090-5.

54-Origin of plasma androstanediol glucuronide in men. Moghissi E, Ablan F, Horton R. J Clin Endocrinol Metab. 1984 Sep;59(3):417-21.

55-Androgen glucuronides, instead of testosterone, as the new markers of androgenic activity in women. Labrie F, Bélanger A, Bélanger P, Bérubé R, Martel C, Cusan L, Gomez J, Candas B, Castiel I, Chaussade V, Deloche C, Leclaire J. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006 Jun;99(4-5):182-8.

56-Inactivation of androgens by UDP-glucuronosyltransferase enzymes in humans. Bélanger A, Pelletier G, Labrie F, Barbier O, Chouinard S. Trends Endocrinol Metab. 2003 Dec;14(10):473-9.

57-Inactivation by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: the end of androgen signaling. Chouinard S, Yueh MF, Tukey RH, Giton F, Fiet J, Pelletier G, Barbier O, Bélanger A. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Apr;109(3-5):247-53.

58-Androgenic correlates of genetic variation in the gene encoding 5alpha-reductase type 1. Ellis JA, Panagiotopoulos S, Akdeniz A, Jerums G, Harrap SB.J Hum Genet. 2005;50(10):534-7.

59-Variants in the 5alpha-reductase type 1 and type 2 genes are associated with polycystic ovary syndrome and the severity of hirsutism in affected women. Goodarzi MO, Shah NA, Antoine HJ, Pall M, Guo X, Azziz R. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Oct;91(10):4085-91.

60-Association of genetic variants in the two isoforms of 5α-reductase, SRD5A1 and SRD5A2, in lean patients with polycystic ovary syndrome. Graupp M, Wehr E, Schweighofer N, Pieber TR, Obermayer-Pietsch B. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011  Aug;157(2):175-9.

61-Androgen receptor polymorphisms (CAG repeat lenghts) in androgenetic alopecia, hirsutism, and acne. Sawaya ME, Shalita AR. J Cutan Med Surg. 1998 Jul;3(1):9-15.

62-Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism in the development of ovarian hyperandrogenism. Ibáñez L, Ong KK, Mongan N, Jääskeläinen J, Marcos MV, Hughes IA, De Zegher F, Dunger DB. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jul;88(7):3333-8.

63-Localization of androgen receptors in human skin by immunohistochemistry: implications for the hormonal regulation of hair growth, sebaceous glands and sweat glands. Choudhry R, Hodgins MB, Van der Kwast TH, Brinkmann AO, Boersma WJ. J Endocrinol. 1992 Jun;133(3):467-75.

64-Location of androgen receptor in human skin.  Bläuer M, Vaalasti A, Pauli SL, Ylikomi T, Joensuu T, Tuohimaa P. J Invest Dermatol. 1991 Aug;97(2):264-8.

65-Immunocytochemical localization of androgen receptors in human skin using monoclonal antibodies against the androgen receptor. Liang T, Hoyer S, Yu R, Soltani K, Lorincz AL, Hiipakka RA, Liao S. J Invest Dermatol. 1993 May;100(5):663-6.

66-Epidemiology of isotretinoin exposure during pregnancy. Dai WS, LaBraico JM, Stern RS. J Am Acad Dermatol. 1992 Apr;26(4):599-606.

67-Reprod Biomed Online. 2013 Aug;27(2):184-91. Decreased ovarian reserve in female Sprague-Dawley rats induced by isotretinoin (retinoic acid) exposure.

About this FactMed analysis covering adverse side effect reports of ACCUTANE patients who developed PREMATURE MENOPAUSE.
Percentage of ACCUTANE patients where PREMATURE MENOPAUSE is a reported side effect: 0.0037%
FDA reports of any drug causing PREMATURE MENOPAUSE : 322
Average percentage for all medicated patients where PREMATURE MENOPAUSE is reported as a complication: 0.0020%

68-Isotretinoin,pregnancies, abortions and birth defects: a population-based perspective. Bérard A, Azoulay L, Koren G, Blais L, Perreault S, Oraichi D. Br J Clin Pharmacol. 2007 Feb;63(2):196-205.

69-Diagnosis and treatment of acne. Feldman S, Careccia RE, Barham KL, Hancox J. Am Fam Physician. 2004 May 1;69(9):2123-30.

70-Guidelines for optimal use of isotretinoin in acne. layton AM, Cunliffe WJ. J Am Acad Dermatol. 1992 Dec;27(6 Pt 2):S2-7.

71-The relapses of cystic acne after isotretinoin treatment are age-related: a long-term follow-up study. Harms M, Masouyé I, Radeff B. Dermatologica. 1986;172(3):148-53.

72-Oral isotretinoin. How can we treat difficult acne patients? Leyden JJ. Dermatology. 1997 ;195 Suppl 1:29-33; discussion 38-40.

73-The role of isotretinoin in acne therapy: why not as first-line therapy? facts and controversies. Rigopoulos D, Larios G, Katsambas AD. Clin Dermatol. 2010 Jan-Feb;28(1):24-30.

74-Association of Isotretinoin With Depression and Suicide: A Review of Current Literature. Oliveira JM, Sobreira G, Velosa J, Telles Correia D, Filipe P. J Cutan Med Surg. 2018 Jan/Feb;22(1):58-64.

75-Risk of venous thromboembolism in women with polycystic ovary syndrome: a population-based matched cohort analysis. Bird ST, Hartzema AG, Brophy JM, Etminan M, Delaney JA. CMAJ.ç  2013 Feb 5;185(2):E115-20.

76-Combined hormonal contraception and the risk of venous thromboembolism: a guideline. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2017 Jan;107(1):43-51.

77-Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis:systematic review and network meta-analysis.  Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Stijnen T, Dekkers OM. BMJ.  2013 Sep 12;347:f5298.

78-Pills-related severe adverse events: A case report in Taiwan. Chen CH, Chin HY et al. Taiwan J Obstet Gynecol . 2016 Aug;55(4):588-90.

79-Oral contraceptives and breast cancer risk among younger women. Brinton LA, Daling JR, Liff JM et al. J Nath Cancer Inst. 1995 Jun 7;87(11):827-35.

80-Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer. Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC, Iversen L, Fielding S, Lidegaard Ø. N Engl J Med. 2017 Dec 7;377(23):2228-2239.

81-Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer.Lancet. 1996 Jun 22;347(9017):1713-27.

82-Breast cancer among young U.S. women in relation to oral contraceptive use. White E, Malone KE, Weiss NS, Daling JR. J Natl Cancer Inst. 1994 Apr 6;86(7):505-14.

83-Clinical review: Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. Cosma M, Swiglo BA, Flynn DN, Kurtz DM, Labella ML, Mullan RJ, Elamin MB, Erwin PJ, Montori VM. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr;93(4):1135-42.

84- Treatment Options for Hirsutism: A Systematic Review and Network Meta- Analysis . Barrionuevo P, Nabhan M, Altayar O, Wang Z, Erwin PJ, Asi N, Martin KA, Murad MH. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Apr 1;103(4):1258-1264.

85-The endocrine effects of spironolactone used as an antiandrogen. Young RL, Goldzieher JW, Elkind-Hirsch K. Fertil Steril. 1987 Aug;48(2):223-8.

86-Oral Spironolactone for Acne Vulgaris in Adult Females: A Hybrid Systematic Review. Layton AM, Eady EA, Whitehouse H, Del Rosso JQ, Fedorowicz Z, van Zuuren EJ. Am J Clin Dermatol. 2017 Apr;18(2):169-191.

87-Guidelines of care for the management of acne vulgaris.  Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, Bowe WP, Graber EM, Harper JC, Kang S,Keri JE, Leyden JJ, Reynolds RV, Silverberg NB, Stein Gold LF, Tollefson MM, Weiss JS, Dolan NC, Sagan AA,Stern M, Boyer KM, Bhushan R. J Am Acad Dermatol. 2016 May;74(5):945-73.e33.

88-Practical management of acne for clinicians: An international consensus from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. Thiboutot DM, Dréno B, Abanmi A, Alexis AF, Araviiskaia E, Barona Cabal MI, Bettoli V, Casintahan F, Chow S, da Costa A, El Ouazzani T, Goh CL, Gollnick HPM, Gomez M, Hayashi N, Herane MI, Honeyman J, Kang S, Kemeny L,Kubba R, Lambert J, Layton AM, Leyden JJ, López-Estebaranz JL, Noppakun N, Ochsendorf F, Oprica C, Orozco B, Perez M, Piquero-Martin J, See JA, Suh DH, Tan J, Lozada VT, Troielli P, Xiang LF. J Am Acad Dermatol. 2018  Feb;78(2 Suppl 1):S1-S23.e1.

89-Anti- acne drugs in phase 1 and 2 clinical trials. Zouboulis CC, Dessinioti C, Tsatsou F, Gollnick HPM. Expert Opin Investig Drugs. 2017 Jul;26(7):813-823.

90-Long term follow-up of  patients with polycystic ovarian syndrome after laparoscopic ovarian drilling: clinical outcome. Amer SA, Gopalan V, Li TC, Ledger WL, Cooke ID. Hum Reprod. 2002 Aug;17(8):2035-42.

91-Effects of laparoscopic ovarian drilling on adrenal steroids in polycystic ovary syndrome patients with and without hyperinsulinemia. Saleh A, Morris D, Tan SL, Tulandi T. Fertil Steril. 2001 Mar;75(3):501-4.

92-Success of laparoscopic ovarian wedge resection is related to obesity, lipid profile, and insulin levels. Duleba AJ, Banaszewska B, Spaczynski RZ, Pawelczyk L. Fertil Steril. 2003 Apr;79(4):1008-14.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bunları da İnceleyin

Polikistik Over Sendromu’nda Göğüs Büyüklüğü

Genç kızlarda ergenlik döneminin çoğunlukla ilk belirtisi olan meme gelişimi 8 ile 13 yaşları arasında …