Polikistik Over Sendromu’nda Klitoris Büyümesi

İdrar çıkışının olduğu yer olan uretranın yaklaşık 3 cm üstünde sol ve sağ  iç dudakların birleştiği yerden, dış dudakların birleştiği yere kadar uzanan bölgede kadınlarda erkeklik organı penis in karşılığı olan klitoris bulunmaktadır(1). Klitoris büyüklüğü klitoral index denilen bir yöntemle hesaplanır. Clitoral index (Klitoral indeks); klitoris başının en (mm) ve boy uzunluğunun (mm) çarpılması sonucu elde edilen (mm2) ölçüdür (2). Üreme çağındaki kadınlarda klitoral indeks ortalama 18 mm2 dır.  17-35 yaş arasında bulunan kadınların da büyük çoğunluğunda (%95) klitoral indeks 35 mm2 den küçüktür (3). Klitoral indeksi 35  mmden daha fazla olan kadınların büyük çoğunluğunda erkeklik hormonlarının miktarı veya etkinliği artmış olarak bulunmaktadır (3,4).

Erkeklik hormonlarının (testosteron, dihidrotestosteron) büyük bir kısmı böbrek üstü bezinde (Adrenal Gland) üretilen DHEA (Dehydroepiandrosterone) ve Androstenedione hormonlarını hammadde olarak kullanarak kıl kökleri ve yağ bezlerinin bulunduğu deri gibi aynı zamanda erkeklik hormonlarının (testosteron, dihidrotestosteron) hedefi olan organlarda üretilirken ancak küçük bir kısmı yumurtalık ve böbrek üstü bezinde üretilmektedir (Intracrinology)(17,18).

Yumurtalıkların ve böbrek üstü bezlerinin kan dolaşımında ve hücre içinde (deride kıl kökleri ve yağ bezleri) bulunan testosteron miktarlarına olan katkıları

Kan dolaşımında bulunan testosteron miktarı sadece yumurtalık ve böbrek üstü bezinden direk olarak salınan miktarı göstermektedir. Kadınlarda testosteron hormonunun büyük kısmının üretildiği deri, yağ dokusu, meme gibi organlardan ancak küçük bir miktar (%10) testosteron kan dolaşımına girmektedir(19).

Kan dolaşımına girmeyen testosteron hormonunun büyük çoğunluğu ise 5- α reduktaz (reductase) enzimi tarafından üretildiği kıl köklerinde dihidrotestosteron (dhydrotestosterone) hormonuna dönüşmektedir(20,21,22). Dihidrotestosteron hormonu testosteron hormonundan 10 kat daha güçlü bir etkiye sahiptir(23).

Dihidrotestosteron hormonunun da testosteron hormonu gibi büyük çoğunluğu (%90) kan dolaşımına girmemektedir(21,24). Deride (cilt) üretilen dihidrotestosteron (DHT) hormonunun büyük çoğunluğu UGT- enzimi ile herhangi bir hormon etkisi olmayan ürünler (metabolit) olan 3 α- androstanediol glucuronide (3α diol G) ve androsterone Glucuronide (ADT-G) dönüşerek deri hücresinden kan dolaşımına girmektedir(25,26,28). Kan dolaşımına katılan 3 α- androstanediol glucuronide (3α diol G) ve androsterone Glucuronide (ADT-G) idrar yolu ile vücuttan atılmaktadır(25,26,27,28).

Erkeklik hormonlarının miktarının veya etkinliğinin artışını gösteren tüylenme artışı, sivilce, erkek tipi saç dökülmesi, meme gelişiminin ve büyümesinin durması, kas miktarının artışı, cinsel istek artışı, ses kalınlaşması gibi belirtilerden sadece bir tanesi olan kadınların yaklaşık yarısında klitoris büyümesi de yani  35  mm2 den daha büyük klitoral indeks görülmektedir (3). Klitoris büyümesi erkeklik hormonlarının miktarının ve etkinliğinin artışını gösteren tüylenme artışı, sivilce, erkek tipi saç dökülmesi, meme gelişiminin ve büyümesinin durması, kas miktarının artışı, cinsel istek artışı, ses kalınlaşması gibi başka bir belirti olmadan tek başına da görülebilmektedir (4,5,6).

Ergenlik dönemini de kapsayan üreme çağındaki kadınlarda klitoris büyümesine en fazla polikistik over sendromu ve doğuştan böbrek üstü bezinde 21-Hidroksilaz (21-Hydroxylase) enzim üretiminin az olması ya da hiç olmamasına bağlı olarak ortaya çıkan böbrek üstü bezinin fazla çalışması (Non-Classic Congenital Adrenal Hyperplasia) neden olmaktadır. Klitorisin büyümesi Böbrek üstü bezi fazla çalışan kişilerin büyük bir kısmında görülürken, polikistik over sendromu olan kişilerin daha küçük bir kısmında görülmektedir (7,8,9,10,11). Böbrek üstü bezi fazla çalışan kişilerde klitoris büyümesi çoğunlukla ergenlik döneminde veya daha küçük yaşlarda ortaya çıkarken, polikistik over sendromu’nda çoğunlukla ergenlik dönemi veya daha ileri yaşlarda görülmektedir (7). Polikistik over sendromu ve böbrek üstü bezinin fazla çalışmasına (Non-Classic Congenital Adrenal Hyperplasia) bağlı olarak görülen klitoris büyümesine göre daha az sıklıkla karşılaşılan erkeklik hormonu üreten yumurtalık ve böbrek üstü bezi tümörlerinin bir kısmı da klitoris büyümesine neden olmaktadır (12,13).

Ergenlik döneminde sık tekrarlanan masturbasyon yapılması ve klitoris te enfeksiyona bağlı abse, kist veya herhangi başka bir kitle olması polikistik over sendromu, böbrek üstü bezinin fazla çalışması veya erkeklik hormonu üreten tümörlerinden farklı olarak erkeklik hormonlarına bağlı olmayan klitoris büyümesine neden olmaktadır (14,15).

Tedavi;

Polikistik over sendromu ve böbrek üstü bezinin fazla çalışmasının (Non-Classic Congenital Adrenal Hyperplasia) neden olduğu klitoris büyümesinin tedavisi klitoris büyüklüğüne ve bu durumun kişinin günlük hayatını ne boyutta etkilediğine bağlı olarak değişmektedir. İleri bir aşamaya ulaşmış olan klitoris büyümesi ilaç tedavisi ile birlikte yapılan ameliyat (reduction clitoroplasty) ile küçültülebilmektedir (16). Fakat, ameliyat tedavisinden önce altta yatan hormonal sorunun tedavi edilmesi gerekmektedir.

Tedavi Yöntemleri;

 Dihidrotestosteron hormonuna dönüşen erkeklik hormonlarının (testosteron, androstenedione, DHEAS) etkinliğinin ve miktarının azaltılması, dihidrotestosteron hormonuna dönüşümün azaltılması ve Sex Hormon Binding Globulin miktarının arttırılması sonucunda kan dolaşımında serbest bulunan erkeklik hormonlarının etkin formlarının (serbest testosteron) miktarının azaltılması tedavinin temel amacıdır.

1-İnsülin direnci olan kadınlarda insülin duyarlılığının ilaç tedavisi ile arttırılmasına bağlı olarak kan dolaşımında bulunan insülin miktarının azalması yumurtalıkta fazla miktarda üretilen erkeklik hormonlarını (androstenedione, testosteron) azaltmaktadır(29,30). İnsülin direncinin azalması aynı zamanda karaciğerde üretilen SHBG miktarını arttırmakta ve erkeklik hormonlarının serbest dolaşan etkin formlarının (serbest testosteron ) miktarının azalmasına neden olmaktadır(29,30).

2-Kan dolaşımında bulunan erkeklik hormonlarının bir kısmı  alıcılara (androgen receptor) tutunarak etki etmektedir. Erkeklik hormonlarının alıcılara tutunmasının engellenmesi (androgen receptor antagonist) diğer bir tedavi seçeneğidir(31,32,33). Bu amaçla kullanılan ilaçların (androgen receptor antagonist) doğum kontrol hapları gibi hayati tehlikeye sahip yan etkileri ( bacak damarlarının pıhtı ile tıkanması ve ordan kopan pıhtı parçasının da akciğer damarlarını tıkaması ve meme kanseri) yoktur(34,35,36).

3-Alıcılara(receptor) tutunarak deri hücresine giren testosteron ile hücre içinde üretilen testosteron hormonunun büyük çoğunluğu 5- α reduktaz (reductase) enzimi tarafından kıl köklerinde tüylenme artışına neden olan dihidrotestosteron (dhydrotestosterone) hormonuna dönüşmektedir(20,21,22). 5- α reduktaz (reductase) enziminin bu etkisinin engellenmesi ( 5- α  reductase inhibitor) de bir tedavi seçeneğidir(37,38,39). Bu amaçla kullanılan ilaçların ( 5-α reductase inhibitor) doğum kontrol hapları gibi hayati tehlikeye sahip yan etkileri ( bacak damarlarının pıhtı ile tıkanması ve ordan kopan pıhtı parçasının da akciğer damarlarını tıkaması ve meme kanseri) yoktur(40).

4-İleri bir aşamaya ulaşmış olan klitoris büyümesi ilaç tedavisi ile birlikte yapılan ameliyat (reduction clitoroplasty) ile küçültülebilmektedir (16). Fakat, ameliyat tedavisinden önce altta yatan hormonal sorunun tedavi edilmesi gerekmektedir.

Kaynaklar

1-Anatomy of the Clitoris: Revision and Clarifications about the Anatomical Terms for the Clitoris Proposed (without Scientific Bases) by Helen O’Connell, Emmanuele Jannini, and Odile Buisson. Puppo V. ISRN Obstet Gynecol. 2011;2011:261464.

2-Office gynecology: some facts about the clitoris. Huffman JW.  Postgrad Med. 1976 Nov;60(5):245-7.

3-The clitoral index: a bioassay of androgenic stimulation. Tagatz GE, Kopher RA, Nagel TC, Okagaki T. Obstet Gynecol. 1979 Nov;54(5):562-4.

4-Plasma androgens, 17 beta-estradiol, and sex hormone-binding globulin in patients with hirsutism and/or clitoromegaly. Mathur RS, Holtz G, Baker ER, Moody LO, Landgrebe SC, Rust PF, Williamson HO. Fertil Steril. 1981 Aug;36(2):188-93.

5-21-Hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia is a progressive disorder: a multicenter study. Moran C, Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Fruzzetti F, Ibañez L, Knochenhauer ES, Marcondes JA, Mendonca BB, Pignatelli D,Pugeat M, Rohmer V, Speiser PW, Witchel SF.  Am J Obstet Gynecol. 2000 Dec;183(6):1468-74.

6-The Presence of Clitoromegaly  in the Nonclassical Form of 21-Hydroxylase Deficiency Could Be Partially Modulated by the CAG Polymorphic Tract of the Androgen Receptor Gene. Moura-Massari VO, Cunha FS, Gomes LG, Bugano Diniz Gomes D, Marcondes JA, Madureira G, de Mendonca BB,Bachega TA. PloS One. 2016 Feb 5;11(2):e0148548.

7-21-Hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia is a progressive disorder: a multicenter study. Moran C, Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Fruzzetti F, Ibañez L, Knochenhauer ES, Marcondes JA, Mendonca BB, Pignatelli D,Pugeat M, Rohmer V, Speiser PW, Witchel SF. Am J Obstet Gynecol. 2000 Dec;183(6):1468-74.

8-Clitoral and labial sizes in women wıth PCOS. Köşüş A, Kamalak Z, Köşüş N, Hizli D, Eser A. J Obstet Gynaecol. 2016;36(1):97-101.

9-Polycystic ovary syndrome: Is obesity a sine qua non? A clinical, hormonal, and metabolic assessment in relation to body mass index. Saxena P, Prakash A, Nigam A, Mishra A. Indian J Endocrinol Metab. 2012 Nov;16(6):996-9.

10-A Case of Unusual Clitoromegaly . Ch’ng TW, Umpaichitra V. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2018 Oct;31(5):543-545.

11-Clinical practice. Hirsutism. Rosenfield RL. N Engl J Med. 2005 Dec 15;353(24):2578-88.

12-Childhood adrenocortical tumors. Sandrini R, Ribeiro RC, DeLacerda L. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Jul;82(7):2027-31.

13-Juvenile Granulosa Cell Tumor of the Ovary: A Clinicopathologic Study.Wu H, Pangas SA, Eldin KW, Patel KR, Hicks J, Dietrich JE, Venkatramani R. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017 Feb;30(1):138-143.

14-Clitoromegaly in neurofibromatosis. Sutphen R, Galán-Goméz E, Kousseff BG. Am J Med Genet. 1995 Jan 30;55(3):325-30.

15-Acquired clitoral enlargement. Diagnosis and treatment. Horejsí J. Ann N Y Acad Sci. 1997 Jun 17;816:369-72.

16-Primary amenorrhoea and clitoromegaly in a nulliparous woman: successful medical and surgical management. Nigam A, Elahi AA, Varun N, Gupta N. BMJ  Case Rep. 2018 Sep 30; 2018.

17-Intracrinology. Labrie F. Mol Cell Endocrinol. 1991 Jul;78(3):C113-8.

18-Endocrine and intracrine sources of androgens in women: inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone. Labrie F, Luu-The V, Labrie C, Bélanger A, Simard J, Lin SX, Pelletier G. Endocr Rev. 2003 Apr;24(2):152-82.

19-DHEA and its transformation into androgens and estrogens in peripheral target tissues: intracrinology. Labrie F, Luu-The V, Labrie C, Simard J. Front Neuroendocrinol. 2001 Jul;22(3):185-212.

20-Sexual hormones in human skin. Zouboulis CC, Chen WC, Thornton MJ, Qin K, Rosenfield R. Horm Metab Res. 2007 Feb;39(2):85-95.

21-Dihydrotestosterone is a peripheral paracrine hormone. Horton R. J Androl. 1992 Jan-Feb;13(1):23-7.

22-Tissue distribution and ontogeny of steroid 5 alpha-reductase isozyme expression. Thigpen AE, Silver RI, Guileyardo JM, Casey ML, McConnell JD, Russell DW. J Clin Invest. 1993 Aug;92(2):903-10.

23-Relative binding affinity of anabolic-androgenic steroids: comparison of the binding to the androgen receptors in skeletal muscle and in prostate, as well as to sex hormone-binding globulin. Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA. Endocrinology. 1984 Jun;114(6):2100-6.

24-Origin of plasma androstanediol glucuronide in men. Moghissi E  , Ablan F, Horton R. J Clin Endocrinol Metab. 1984 Sep;59(3):417-21.

25-Quantitative determination of beta-glucuronidase in sweat gland and other skin components in cystic fibrosis. Gibbs GE, Friffin GD.J Invest Dermatol. 1968 Sep;51(3):200-3.

26-Inactivation of androgens by UDP-glucuronosyltransferase enzymes in humans. Bélanger A, Pelletier G, Labrie F, Barbier O, Chouinard S. Trends Endocrinol Metab. 2003 Dec;14(10):473-9.

27-Inactivation by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: the end of androgen signaling. Chouinard S, Yueh MF, Tukey RH, Giton F, Fiet J, Pelletier G, Barbier O, Bélanger A. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Apr;109(3-5):247-53.

28-Androgen glucuronides, instead of testosterone, as the new markers of androgenic activity in women. Labrie F, Bélanger A, Bélanger P, Bérubé R, Martel C, Cusan L, Gomez J, Candas B, Castiel I, Chaussade V, Deloche C, Leclaire J. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006 Jun;99(4-5):182-8.

29-Clinical review: Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. Cosma M, Swiglo BA, Flynn DN, Kurtz DM, Labella ML, Mullan RJ, Elamin MB, Erwin PJ, Montori VM. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr;93(4):1135-42.

30- Treatment Options for Hirsutism: A Systematic Review and Network Meta- Analysis . Barrionuevo P, Nabhan M, Altayar O, Wang Z, Erwin PJ, Asi N, Martin KA, Murad MH. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Apr 1;103(4):1258-1264.

31-The endocrine effects of spironolactone used as an antiandrogen. Young RL, Goldzieher JW, Elkind-Hirsch K. Fertil Steril. 1987 Aug;48(2):223-8.

32-A systematic review of commonly used medical treatments for hirsutism in women. Koulouri O, Conway GS. Clin Endocrinol (Oxf). May;68(5):800-5.

33-Comparison of spironolactone, flutamide, and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. Moghetti P, Tosi F, Tosti A, Negri C, Misciali C, Perrone F, Caputo M, Muggeo M, Castello R. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Jan;85(1):89-94.

34-Spironolactone and risk of incident breast cancer in women older than 55 years: retrospective, matched cohort study. Mackenzie IS, Macdonald TM, Thompson A, Morant S, Wei L. BMJ. 2012 Jul 13;345:e4447.

35-Spironolactone use and risk of incident cancers: a retrospective, matched cohort study. Mackenzie IS, Morant SV, Wei L, Thompson AM, MacDonald TM. Br J Clin Pharmacol. 2017 Mar;83(3):653-663.

36-Spironolactone use and the risk of breast and gynecologic cancers. Biggar RJ, Andersen EW, Wohlfahrt J, Melbye M. Cancer Epidemiol. 2013 Dec;37(6):870-5.

37-Hypersecretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries. Gilling-Smith C, Willis DS, Beard RW, Franks S. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Oct;79(4):1158-65.

38-Hyperinsulinemia amplifies GnRH agonist stimulated ovarian steroid secretion in women with polycystic ovary syndrome. Tosi F, Negri C, Perrone F, Dorizzi R, Castello R, Bonora E, Moghetti P. J Clin Endocrinol Metab. 2012 May;97(5):1712-9.

39-Oestradiol feedback stimulation of androgen biosynthesis by human theca cells. Gilling-Smith C, Willis DS, Franks S. Hum Reprod. 1997 Aug;12(8):1621-8.

40-Adverse Effects and Safety of 5-alpha Reductase Inhibitors (Finasteride, Dutasteride): A Systematic Review. Hirshburg JM, Kelsey PA, Therrien CA, Gavino AC, Reichenberg JS. J Clin Aesthet Dermatol. 2016 Jul;9(7):56-62.

Bunları da İnceleyin;

Polikistik Over Sendromu’nda Sivilce ve Tedavisi

 

 

 

Polikistik over Sendromu’nda Tüylenme Artışı ve Tedavisi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bunları da İnceleyin

Polikistik Over Sendromu’nda Göğüs Büyüklüğü

Genç kızlarda ergenlik döneminin çoğunlukla ilk belirtisi olan meme gelişimi 8 ile 13 yaşları arasında …